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IVIG WATCH!

【視神経炎関連】WEB講演会 視神経炎の急性期治療を考える

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【視神経炎関連】
WEB講演会 視神経炎の急性期治療を考える

視神経炎(ON)には、多発性硬化症(MS)に伴うON、視神経脊髄炎(NMO)に伴うON、そしてMSやNMO等が除外された特発性視神経炎(ION)などがあります。MSやNMOのONは、視神経炎以外にも全身性の症状を伴うため、脳神経内科においてもよく遭遇する疾患であり、その診療には眼科領域との連携が必要とされます。急性期ONのファーストライン治療はステロイドパルス療法ですが、2019年には急性期治療の選択肢の一つに免疫グロブリン大量静注療法が加わりました。今回のWEB講演会では、視神経炎の診断や治療について、脳神経内科の見地から2人のエキスパートの先生に解説いただきました。

  • *視神経炎に対する適応を有する免疫グロブリン製剤・献血ベニロン-Ⅰの効能・効果は「視神経炎の急性期(ステロイド剤が効果不十分な場合)」です。

視神経炎治療のupdate 2021年版
~脳神経内科医の視点・視神経脊髄炎の治療を中心に~

新潟大学 大学院医歯学総合研究科 医学教育センター 脳研究所・医歯学総合病院 脳神経内科
准教授 河内 泉 先生

症候に基づく視神経炎の分類

視神経炎(ON)は、症候の違いによって典型的ONと非典型的ONに分けることができます1)11)。典型的ONに特徴的な症候は、視神経炎が片側、軽度の眼球周囲痛および眼球運動時痛などで、この場合、特発性視神経炎(ION)や多発性硬化症(MS)が疑われます。非典型的ONでは、視神経炎が両側同時、連発であり、睡眠時に覚醒するほどの眼球周囲痛や2週間以上継続する痛みが生じる一方で、痛みを伴わない視覚障害のみのケースもみられることが特徴で、視神経脊髄炎(NMO)などが疑われます。最も重要なことは、典型的ONの視力障害は軽~中等度で自然軽快するのに対し、非典型的ONでは視力障害が重度である点です。両者は治療反応性なども異なることから、診療の最初のステップとして症候により典型的ONと非典型的ONを鑑別しておくことは非常に重要です。本講演では、より重篤な障害を来し得るNMOのONについて主に解説したいと思います。

MSとNMOの診療の歴史

日本ではかつて、MSは稀な疾患と考えられていましたが、1950年代に入り、日本にもMSが存在することが報告されはじめました2)。その後、MSの病態を解析する時代を経て、2004~2005年にかけて抗アクアポリン4(AQP4)抗体がNMOの診断バイオマーカーとして同定されたことの意義は非常に大きく、正確な診断に基づく治療が可能になりました。また、抗AQP4抗体の同定を契機に疾患メカニズムが解明されたことで、疾患修飾薬の開発も進みました。現時点(2021年9月現在)ではMSで8種類、NMOで3種類の疾患修飾薬が再発抑制に用いられています。

NMOの病態とその機序

NMOの病変はMSと比較して長く、視交叉に多いことが特徴で、MSの視力は比較的回復しやすいのに対して、NMOでは重篤な視力障害が残存することが報告されています3)。また、MSで多く認められる二次進行型はNMOでは稀です4)10)。こうした病態の違いは、神経変性機序の違いによると考えられています3)12)。MSはプライマリにミエリンが傷害されますが、NMOではAQP4を発現するアストロサイトがターゲットになっており、脊髄ではAQP4を豊富に発現する中心灰白質が強く傷害されるとともに、視神経では補体の活性化を介したアストロサイト傷害が観察されます。つまり、NMOではアストロサイトがプライマリに傷害されることで、二次的に脱髄や神経軸索傷害が生じ、その傷害の範囲は大きく、結果的に身体機能や認知機能に重篤な障害を引き起こすと考えられています(図1)。

(図1)NMOの病態機序

(図1)NMOの病態機序(図1)NMOの病態機序

提供:新潟大学大学院医歯学総合研究科 医学教育センター
脳研究所・医歯学総合病院 脳神経内科 准教授 河内 泉 先生

急性期の治療選択肢-免疫グロブリン大量静注療法-

NMOはMSに比べて症状が重篤で、二次的には軸索傷害・脱髄を来すため、急性期の治療が非常に重要です。ONが認められた場合は全例に抗AQP4抗体検査を実施し、その結果が判明するまでの間にステロイドパルス療法を可能な限り速やかに実施します(図2)。しかしNMOは1回のステロイドパルス療法では効果が不十分な場合があり、その場合には追加のステロイドパルス療法や血漿交換療法が選択されてきました。このようななか、2019年に免疫グロブリン大量静注療法が治療選択肢に加わりました(免疫グロブリン製剤の効能・効果は「視神経炎の急性期(ステロイド剤が効果不十分な場合)」です)。

(図2)視神経炎の治療フロー

(図2)視神経炎の治療フロー(図2)視神経炎の治療フロー

免疫グロブリン(IVIG)製剤のONに対する作用機序は未だ解明されていない部分もありますが、自己抗体の代謝促進、補体活性化の抑制、T細胞の遊走抑制6)、サイトカインの産生抑制、食細胞による貪食細胞の抑制7,8)などが想定されています(図3)。

(図3)想定されるONに対するIVIGの主な作用機序6-8)

(図3)想定されるONに対するIVIGの主な作用機序(図3)想定されるONに対するIVIGの主な作用機序

文献6)~8)を元に作図

IVIG製剤のONに対する治験では、ステロイド剤が効果不十分な急性期ON患者を対象として、IVIG 400mg/kg体重/日を5日間投与した群(IVIG群)とステロイドパルス療法を行った群(ステロイドパルス群)の比較が行われました(試験概要はこちら9)
主要評価項目である投与開始2週間後における視力(logMAR値)の変化に関しては、IVIG群のステロイドパルス群に対する優越性は検証されませんでしたが(表1)、副次評価項目である投与開始2週間後のlogMAR値が0.3以上改善した患者の割合は、IVIG群で16例中12例(75.0%)、ステロイドパルス群で16例中5例(31.3%)と、IVIG群で多いことが示されたほか(Newcombeによる95%信頼区間0.0921~0.6637;図4)、投与開始2週後におけるlogMAR値が1.0以下(小数視力0.1以上)に改善した患者の割合は、IVIG群16例中7例(43.8%)、ステロイドパルス群13例中3例(23.1%)であったことなどが示されました。
また、IVIG製剤が投与された全例での安全性は、29例中20例(69.0%)に56件の副作用が認められ、主な副作用は頭痛が7例(24.1%)7件、白血球数減少6例(20.7%)6件、ALT増加、AST増加が各5例(17.2%)5件、肝機能検査異常、発疹、倦怠感、発熱が各2例(6.9%)2件でした。重篤な副作用は肝機能異常、食欲減退2例2件、投与を中止した副作用は肝機能異常1例、死亡例は認められませんでした。

  • ステロイドパルス群では、ステロイドパルス療法実施の2週間後に、IVIG 400mg/kg体重/日×5日間の投与が行われました。

(表1)投与開始前に対する投与開始2週間後のlogMAR値の変化量(主要評価項目)9)

(表1)投与開始前に対する投与開始2週間後のlogMAR値の変化量(主要評価項目)(表1)投与開始前に対する投与開始2週間後のlogMAR値の変化量(主要評価項目)

(図4)logMAR値が投与開始から0.3以上改善した患者の割合(投与2週間後、追加解析、副次評価項目)9)

(図4)logMAR値が投与開始から0.3以上改善した患者の割合(投与2週間後、追加解析、副次評価項目)(図4)logMAR値が投与開始から0.3以上改善した患者の割合(投与2週間後、追加解析、副次評価項目)

ONの急性期治療ではできるだけ迅速にステロイドパルス療法を行い、同時に抗AQP4抗体検査を実施してNMOの診断を行いながら、ステロイドパルス療法で十分な改善が得られなければ、速やかに追加のステロイドパルス療法や免疫グロブリン大量静注療法などを実施します。そして、NMOと診断されれば、再発抑制のために疾患修飾薬[抗補体(C5)モノクローナル抗体製剤、抗IL-6受容体抗体製剤、抗CD19モノクローナル抗体製剤]の使用を検討するということになります。

今後の課題

MS、NMOの予後は、IVIG製剤や疾患修飾薬という治療選択肢を手に入れたことで大きく改善しました。一方で、仕事と治療の両立が難しいという課題はまだ残されており、就労率の低さには、視神経炎の後遺症が周囲に理解されにくいということも関係していると考えられます。いかに後遺症を残さないかを考えることが、われわれ医師には求められています。また、患者さんのQOLやpatient reported outcome(PRO)の改善のためには、IVIG製剤を含めた急性期の治療ストラテジーの確立や疾患修飾薬の使い分けの指針が必要であり、ガイドラインの整備が待たれるところです。将来、神経障害克服への道につながるであろうさらなる研究の進歩を期待したいと思います。

質疑応答

Q:ONの自己抗体には今のところ、抗AQP4抗体のほかに、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質抗体(抗MOG抗体)がありますが、抗MOG抗体陽性ONはどのような病態としてとらえるべきでしょうか。
河内先生:抗MOG抗体陽性ONには、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、脳症、視神経単独など様々なフェノタイプがありますが、病理所見はADEM様ということがわかってきています。抗MOG抗体陽性ONは単相性が多く予後が良い症例も多いため、臨床像を解析し、データを蓄積した上で、今後の治療戦略を立てる必要があると思います。
文献
1)
Toosy, AT et al. Lancet Neurol 2014; 13: 83-99.
2)
Okinaka S, et al. Neurology 1958; 8: 756-763.
3)
Hokari M, et al. Ann Neurol 2016; 79: 605-624.
4)
Wingerchuk DM, et al. Neurology 2007; 68: 603-605.
5)
Yamasaki R, et al. Mult Scler 2016; 22: 1337-1348.
6)
Ratelade J, et al. Exp Neurol 2014; 255: 145-153.
7)
Jacob S, et al. Curr Neuropharmacol 2009; 7: 337-342.
8)
千葉厚郎. 内科 2010; 105: 835-838.
9)
献血ベニロン-I 承認時評価資料
10)
Kawachi I, et al. JNNP 2017; 88: 137-145.
11)
Kawachi I, et al. Clinical and Experimental Neuroimmunology 2017; 8: 8-16.
12)
Saji E, et al. Ann Neurol 2013; 73: 65-76.

視神経炎:診断のコツと落とし穴

東京女子医科大学脳神経内科
特命担当教授 清水 優子 先生

視神経炎の診断

視神経炎(ON)で発症した炎症性脱髄性疾患の診断アルゴリズムでは(図1)1)、MRI病変とフリッカー値の低下によりONが確認された場合は、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(MOG)抗体および抗アクアポリン4(AQP4)抗体の測定を行います。抗MOG抗体陽性であれば抗MOG抗体関連ON、抗AQP4抗体陽性であれば視神経脊髄炎(NMO)、これらの抗体が陰性であれば多発性硬化症(MS)または特発性視神経炎(ION)が疑われます。

(図1)ONで発症した炎症性脱髄性疾患の診断アルゴリズム1)

(図1)ONで発症した炎症性脱髄性疾患の診断アルゴリズム(図1)ONで発症した炎症性脱髄性疾患の診断アルゴリズム

IONは典型的ONともいわれておりONのみを認める病態ですが、MSに移行することが知られており、10年間で38%にMSの発症を認めます2)。頭部MRI大脳病変が多いほどMSに移行しやすく、ON発症15年後のMS累積発症確率は、病変がない場合は25%、1~2個で65%、3個以上で78%と報告されています3)。このような典型的ONの診断のポイントとしては4)、①まずONを的確に診断する、②眼底所見に異常がなければ相対的動向求心路障害(RAPD)の評価を積極的に行い(眼科のカルテを参照)、眼痛・眼球運動痛を問診する、③MRIを積極的に行う(特に、冠状断脂肪抑制造影T1強調画像)ということになります。MRIのオーダーポイントを表1に示しました。典型的ONと診断できれば、ONの鑑別のために抗AQP4抗体検査、抗MOG抗体検査を行います。

(表1)ONを疑った場合のMRIのオーダーポイント

(表1)ONを疑った場合のMRIのオーダーポイント(表1)ONを疑った場合のMRIのオーダーポイント

文献5)を参考にして作成

診断の際に注意すべきONの症状の特徴としては5)、視力低下は必須でないものの視野障害は必須であることで、中心が見えにくい状態から全視野欠損へ進展する場合や、中心暗点、盲点中心暗点、水平半盲、耳側半盲など、多彩な視野障害が生じます。また、眼痛は30~40%に認められ、特に抗MOG抗体陽性例で眼痛が多いこと、片眼性の場合は視力・コントラストは低下するが、光覚弁以下は稀といったことが挙げられます。

ONの検査

「多発性硬化症・視神経脊髄診療ガイドライン2017」2)では中枢神経系炎症性脱髄疾患で行うべき眼科的検査として、視力検査、視野検査、眼底検査のほかに、網膜神経線維層菲薄化の有無を評価する光干渉断層計(OCT)検査が推奨されています。眼底所見および頭部MRIを各病態で比較すると6)、MSでは乳頭浮腫は軽度、抗AQP4抗体陽性ONでは眼底所見は正常ですが、MRIで視交叉の造影と頚髄の長い病変を認め、抗MOG抗体陽性ONでは両側に顕著な乳頭浮腫、MRIで両視神経の腫大、眼窩内の脂肪組織の炎症、頭蓋内の広範な病巣を認めます。OCTに関しては、抗AQP4抗体陽性ONや抗MOG抗体陽性ONでは、MSと比較して網膜神経線維層の菲薄化が亢進している傾向があります7)
また、ONの急性増悪の早期診断と治療効果の判定には視野中心のフリッカー測定が重要で、正常値は35Hz以上が正常ですが、ONでは20Hz未満が多いとされています5)

ONの治療

2018年に示されたONの治療指針8)では、初診時に全例で抗AQP4抗体検査を行うこととされていますが、結果判明までの間にステロイドパルス療法を1クール実施しておくことが非常に重要です。この後、MSではステロイドパルス療法を3クールまで追加し、改善後は、患者さんの疾患活動性に応じてグラチラマー酢酸塩、IFN-β、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド、ナタリズマブなどを再発抑制目的に投与します。抗MOG抗体陽性ONも、ステロイドパルス療法を計2~3クールまで投与します。抗AQP4抗体陽性ONでは、初回ステロイドパルス療法が有効であれば計2~3クール目まで投与しますが、ステロイドパルス療法が無効の場合は血液浄化療法や、2019年12月に「視神経炎の急性期(ステロイド剤が効果不十分な場合)」の適応を取得した免疫グロブリン製剤を使った免疫グロブリン大量静注療法が選択肢になります。

MSのONの鑑別診断

MSのONとその他のONの鑑別のポイントとなる症状・所見は6)、MSでは眼痛が軽症であること、抗AQP4抗体陽性ON、抗MOG抗体陽性ONでは両側同時に起こるON、顕著な視力低下、MRIによる脊髄の長大病変などです。また、抗AQP4抗体陽性ONは回復が遅く予後は不良で、抗MOG抗体陽性ONはステロイド反応性が良好という点も特徴です。抗MOG抗体陽性ONのMRI所見の特徴についてさらに述べると、視神経の病変は長く腫脹しており、視交叉病変、視神経辺縁や視神経に沿った造影効果を認め、眼窩部の脂肪組織に炎症の波及を認めることもあります9)(表2)。

(表2)抗AQP4抗体陽性ONおよび抗MOG抗体陽性ONの特徴6,9)

抗AQP4抗体陽性ONおよび抗MOG抗体陽性ONの特徴の表抗AQP4抗体陽性ONおよび抗MOG抗体陽性ONの特徴の表

その他に除外しておくべき病態としては、糖尿病や脂質異常症を背景とする虚血性ON、Leber病、脳静脈血栓症や水頭症によるうっ血乳頭、副鼻腔病変からの圧迫や眼窩腫瘍による圧迫性視神経症など、そしてステロイド治療を考慮して感染性疾患のONなども鑑別しておく必要があります5)

ONの診断のコツと落とし穴(表3)

ONは早期診断・早期治療が重要であり、眼科との連携が不可欠です。患者さんの眼に関する訴えを傾聴・整理し、問診事項について確認することが大切ですが、視力障害は必須ではなく、視野障害および眼痛の有無の確認が重要なポイントになります。視覚障害はADL低下に直結するという点にも留意します。早期回復が見込めるステロイドパルス療法を実施する前には感染性疾患の鑑別が重要であり、梅毒、真菌、細菌性感染症や、高齢者では結核菌の感染などにも注意します。また、ONはMSに移行するケースもあるため、リスク因子に注意しながら、抗AQP4抗体、抗MOG抗体関連ONの鑑別も行います。
ONの治療選択肢は、これまでステロイドパルス療法と血液浄化療法でしたが、2019年には免疫グロブリン大量静注療法が選択肢に加わりました(免疫グロブリン製剤の効能・効果は「視神経炎の急性期(ステロイド剤が効果不十分な場合)」です)。今回お話したようなことを念頭に、診断を早期に、的確に行っていただき、速やかに治療介入していくことがON診療において重要と考えられます。

(表3)ONの診断のコツと落とし穴-まとめ-

ONの診断のコツと落とし穴-まとめ-の表ONの診断のコツと落とし穴-まとめ-の表

質疑応答

Q:急性期のステロイドパルス治療により症状が改善した場合、再度ステロイドパルス療法を行うか、その他の治療に切り替えるかはいつ判断すればよいでしょうか。
清水先生:ステロイドパルス療法を3日ないし5日行った後、1週間程度観察し、眼痛の改善や、色の濃淡が判別できるようになったかなどを確認して、効果を判定しています。フリッカー値もよい指標なので、徐々に改善する状況であれば再度ステロイドパルス療法を実施します。ONの悪化を認める場合には、躊躇せずにステロイドパルス療法の追加投与、もしくは血液浄化療法を行った後、免疫グロブリン大量静注療法を行うようにしています。いずれにしても、治療後は患者さんの眼の症状を注意深く診察することが大切だと思います。
文献
1)
中島一郎. 神経眼科. 2018; 35: 11-16.
2)
日本神経学会 監修. 多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2017. 医学書院, 東京, 2017.
3)
Optic Neuritis Study Group. Arch Neurol. 2008; 65: 727-732.
4)
植木智志. MB OCULI. 2018; 61: 1-4.
5)
毛塚剛司. 神経眼科 2018; 35: 33-40.
6)
Chen JJ, et al. Surv Ophthalmol. 2020; 65: 12-17.
7)
Mekhasingharak N, et al. Int J Ophthalmol. 2018; 11: 1649-1956.
8)
中尾雄三. 日本医師会雑誌. 2018; 147 特別号(1): s252-253.
9)
Jarius S, et al. J Neuroinflammation. 2016; 13: 280.
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